JEM：Bcl11a"按住"ROS，同济大学余勇团队揭示造血干细胞体外培养失效机制
来源：iNature 2026-11-12 15:13
Bcl11a在造血干细胞体外培养过程中迅速且持续下调，其丢失解除了对NADPH氧化酶亚基Ncf1的抑制，导致ROS累积和造血干细胞功能衰退，为改善体外扩增移植物的功能质量提供了新的分子靶点和干预思路。
造血干细胞（HSCs）的体外扩增受到培养诱导的氧化应激的限制，但其上游转录驱动因素仍缺乏明确描述。
2026年11月3日，同济大学余勇团队在Journal of Experimental Medicine在线发表题为Bcl11a preserves hematopoietic stem cell function in culture by restraining Ncf1-dependent ROS的研究论文。
该研究发现，Bcl11a在造血干细胞体外培养过程中迅速且持续下调，其丢失解除了对NADPH氧化酶亚基Ncf1的抑制，导致ROS累积和造血干细胞功能衰退，为改善体外扩增移植物的功能质量提供了新的分子靶点和干预思路。
造血干细胞（HSCs）是稀有的、自我更新的多能细胞，维持终身的血液和免疫细胞产生，构成骨髓移植的治疗基础。然而，其稀缺性限制了机制研究和临床应用—特别是在脐带血（CB）移植背景下，单份脐带血常含有过少的HSCs，无法在成年患者中实现快速持久的造血重建。HSCs的体外扩增可以解决这一限制，但在不损害其长期多系重建潜能的情况下增加HSC数量仍然是一个重大挑战。
机理模式图（图源自Journal of Experimental Medicine）
在此，研究人员表明转录因子Bcl11a在HSC培养过程中快速且持续下调，并且这种下降驱动功能退化。Bcl11a对于维持静息状态、克隆形成活性和可连续移植的HSC功能既是必需的也是充分的。在机制上，Bcl11a直接抑制一个Nox2 NADPH氧化酶基因模块，包括编码p47phox组织者亚基的Ncf1；Ncf1缺失降低ROS并部分挽救Bcl11a缺陷HSCs的缺陷。
雷帕霉素—而非ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸—恢复Bcl11a表达、抑制Ncf1和ROS并改善HSC功能，将Bcl11a鉴定为连接雷帕霉素机械靶点复合物1抑制与氧化还原控制的候选效应因子。该轴在人类造血干细胞和祖细胞中保守，揭示了培养HSCs的可成药转录脆弱性以及改善体外扩增移植物的框架。
参考消息：https://doi.org/10.1084/jem.20261384
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